J Med Genet. 丨曹云霞/张锋和Pierre Ray课题组合作，首次在人类中发现：SPEF2基因纯合突变引起精子尾部多发形态异常和男性不育。

 不孕不育影响着世界10%–15%的育龄夫妇，男性因素约占50%，其中，精子尾部多发形态异常（MMAF）是影响男性精子活力和导致原发性不育的重要原因之一。MMAF主要表现为短尾、卷尾、尾部缺失、不规则尾和不具有纤毛不动综合征等特征。已经发现DNAH1,CFAP43/44, CFAP69, CFAP251, AK7, ARMC2, ARMC3, CEP135, FSIP2和QRICH2 等基因纯合突变导致 MMAF，但这些基因只能解释约60%的MMAF患者，且这些基因突变导致MMAF的分子机制尚需进一步研究。

 2019年5月，安徽医科大学第一附属医院曹云霞课题组，复旦大学张锋课题组和法国Pierre Ray课题组合作在J Med Genet.在线发表了题为：Homozygous mutations in SPEF2 induce multiple morphological abnormalities of the sperm flagella and male infertility 的最新研究成果。

 该研究工作，对50个中国MMAF患者外周血进行全外显子测序，在2个不相关的近亲家系中发现SPEF2(c.910C>T (p.Arg304*) 和 c.3400delA (p.Ile1134Serfs*13))基因无意纯合突变，同时合作课题组法国团队在他们的MMAF患者中也发现了SPEF2(c.3240delT (p.Phe1080Leufs*2))基因无意纯合突变（图1A）。并且所有这些突变都影响SPEF2长转录子的表达和IFT20结合结构域的编码（图1B）。

图1.SPEF2基因突变患者的家系图。A.SPEF2基因纯合突变家系图谱和Sanger测序结果；B.SPEF2突变位点和IFT20结合结构域。

 SPEF2基因突变的MMAF患者精液常规结果发现，SPEF2基因突变，导致精子活动力全部丧失。同时伊红染色结果发现，65%的精子形态严重畸形，表现为短尾，卷尾和尾部缺失（图2A），进一步的透射电镜结果显示，与正常人相比，SPEF2基因突变导致精子轴丝中（‘9+2’）结构缺失（图2B）。

图2.SPEF2基因突变的MMAF患者精子形态和超微结构A.i.正常精子，i i.尾部缺失，i i i.卷尾，iv.短尾，v.不规则尾;B.vi.正常精子尾部超微结构，vii. SPEF2突变的MMAF患者精子尾部超微结构。

 进一步功能实验发现，正常精子中，SPEF2表达在精子颈部，SPEF2突变MMAF患者精子中，SPEF2表达缺失（图3）。

图3.SPEF2在正常精子和SPEF2突变患者中的表达情况。

 该研究是国际上首次在人类中发现SPEF2是MMAF新的致病基因，该基因在精子发生，尤其是精子变态过程及后续的精子鞭毛形成过程中起重要作用。该发现为MMAF患者的临床诊断和遗传咨询提供了重要的理论依据。

 复旦大学生命科学院博士生刘春雨、安徽医科大学第一附属医院吕明荣助理研究员、贺小进副教授和复旦大学生命科学院朱勇博士为该文章并列第一作者，曹云霞教授和张锋教授为该文章的共同通讯作者。