11月14日，国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室生殖医学曹云霞教授团队与复旦大学张锋教授团队，以《TTC29双等位基因突变导致人和小鼠弱畸精子症（Bi-allelic Mutations in TTC29 Cause Male Subfertility with Asthenoteratospermia in Humans and Mice）》为题，在国际遗传学权威杂志《美国人类遗传学杂志（The American Journal of Human Genetics）》（IF:9.9）在线发表合作研究成果，报道了人类弱畸精子症的新致病基因TTC29。这是实验室生殖医学团队研究成果再次在《美国人类遗传学杂志》上发表。

    不孕不育是当今影响人类健康的三大主要问题之一，在全世界范围内有超过五千万的夫妻面临生育困难，其中男性因素约占30％-55％。在引发男性不育的众多因素中，精子质量下降越来越多地引起人们的关注。临床上，男性不育的诊断通常仅仅是基于精液参数进行的描述性分类，如弱精子症、畸形精子症等，而隐藏在精液参数异常背后的病因却复杂多样。

    该研究利用全外显子组测序和高效的基因组数据分析方法，从80例汉族弱畸精子症患者中鉴定到了3例（3.75%）TTC29基因的罕见双等位基因突变。3例患者来自2例近亲家庭和1个非近亲家庭。研究发现，TTC29缺陷患者的精子尾部呈现出多种畸形形态（图1）以及异常的超微结构（图2）。此外，该研究通过CRISPR-Cas9技术构建了Ttc29敲除小鼠模型，通过对小鼠生育力及精子相关表型的研究，进一步证实TTC29基因缺陷导致精子活力的严重下降和形态异常。

图1 正常精子形态（A）和TTC29基因缺陷患者的精子形态（B-E）

图2正常精子（i, iv）和TTC29基因缺陷患者的精子超微结构（ii, iii, v, vi）

    现阶段，卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）技术可以帮助弱畸精子症的男性不育患者生育自己的生物学后代。但前期的研究中发现携带不同遗传变异的弱畸精子症患者的ICSI治疗结局却不尽相同。因此，对于不同遗传背景下ICSI结局的探究显得尤为重要。该研究中，基于构建的Ttc29敲除小鼠模型，研究者们对基因编辑的小鼠精子进行了ICSI实验，结果显示Ttc29敲除小鼠的精子可以获得与野生型小鼠近乎相同的受精率和囊胚形成率。与此一致的是，本研究中携带TTC29突变的三位患者均使用自己的精子进行了ICSI助孕，并且都成功获得临床妊娠。因此，该研究成果将为男性不育的分子诊断、遗传咨询和临床干预提供新的理论指导。

    曹云霞教授和张锋教授为本文的共同通讯作者，复旦大学附属妇产医院刘春雨、刘王杰、汪凌波、安医大一附院贺小进、苏州市立医院杨慎敏为本文共同第一作者。该研究得到了中科院生化细胞所李劲松课题组、浙江大学冷冻电镜中心提供的技术支持。